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Semaglutid, Tirzepatid und Retatrutid sind die drei führenden Wirkstoffe zur medikamentösen Gewichtsreduktion – und sie bilden eine klare Generationenfolge. Semaglutid ist ein reiner GLP-1-Rezeptoragonist, Tirzepatid ein dualer GLP-1/GIP-Agonist und Retatrutid ein dreifacher GLP-1/GIP/Glukagon-Agonist. Mit jeder zusätzlichen Rezeptor-Zielstruktur steigt in den Studien der durchschnittliche Gewichtsverlust – von etwa 15 % über rund 21 % bis zu 24 %.
Die entscheidende Einordnung liefert aber nicht die Wirksamkeit allein, sondern die Kombination aus Datenlage und Zulassung: Der Wirkstoff mit dem höchsten Studienwert (Retatrutid, ~24 %) ist zugleich der einzige, der in Deutschland nicht zugelassen ist. Der stärkste zugelassene Wirkstoff ist Tirzepatid, das im bislang einzigen direkten Kopf-an-Kopf-Vergleich deutlich mehr Gewichtsverlust erzielte als Semaglutid. Dieser Leitfaden vergleicht alle drei Wirkstoffe anhand von Wirkmechanismus, Studiendaten, Nebenwirkungen und Zulassungsstatus – und beantwortet, welcher Wirkstoff für welche Situation sinnvoll ist.
GLP-1-Rezeptoragonisten sind Wirkstoffe, die körpereigene Darmhormone nachahmen, um Appetit und Blutzucker zu regulieren – und die drei Generationen unterscheiden sich durch die Zahl der Rezeptoren, die sie gleichzeitig aktivieren. Semaglutid aktiviert nur den GLP-1-Rezeptor, Tirzepatid zusätzlich den GIP-Rezeptor und Retatrutid darüber hinaus den Glukagon-Rezeptor. Diese Ausweitung des Wirkprinzips ist der Hauptgrund, warum die durchschnittliche Gewichtsreduktion über die drei Generationen ansteigt. Alle drei gehören zur breiteren Klasse der inkretinbasierten GLP-1-Agonisten.
Semaglutid ist ein selektiver GLP-1-Rezeptoragonist und der am besten etablierte Wirkstoff der drei. Es wird als Wegovy (zur Gewichtsreduktion) und als Ozempic (zur Behandlung von Typ-2-Diabetes) vertrieben und einmal wöchentlich subkutan injiziert. In der zulassungsrelevanten STEP-1-Studie führte Semaglutid 2,4 mg zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von 14,9 % nach 68 Wochen. Semaglutid ist die erste hochwirksame Abnehmspritze dieser Generation und die medial präsenteste.
Tirzepatid ist ein dualer Agonist, der gleichzeitig den GLP-1- und den GIP-Rezeptor aktiviert. Es wird als Mounjaro (in der EU zugelassen für Typ-2-Diabetes und Gewichtsmanagement) sowie in den USA als Zepbound vertrieben und ebenfalls einmal wöchentlich injiziert. Die zusätzliche GIP-Aktivierung erweitert die metabolische Wirkung und führte in Studien zu höheren Gewichtsverlusten als Semaglutid. Tirzepatid ist derzeit der wirksamste zugelassene Abnehm-Wirkstoff.
Retatrutid (Entwicklungscode LY3437943) ist ein dreifacher Agonist, der neben GLP-1 und GIP auch den Glukagon-Rezeptor aktiviert – das erste Tripelagonist-Molekül, das die klinische Entwicklung so weit erreicht hat. Die zusätzliche Glukagon-Komponente steigert den Energieverbrauch und die Fettverbrennung und erklärt die in Phase-2-Daten beobachteten, bislang höchsten Gewichtsverluste der Klasse. Entscheidend ist jedoch: Retatrutid ist noch nicht zugelassen und befindet sich in der Phase-3-Prüfung.
Die drei Wirkstoffe unterscheiden sich dadurch, wie viele Stoffwechselwege sie gleichzeitig ansteuern – und jeder zusätzliche Rezeptor fügt einen eigenen Gewichtsverlust-Mechanismus hinzu. Der GLP-1-Rezeptor steuert Appetit und Sättigung, der GIP-Rezeptor verstärkt die metabolische Wirkung, und der Glukagon-Rezeptor erhöht den Energieverbrauch. Die Kombination dieser Wege ist der pharmakologische Grund für die steigende Wirksamkeit von Semaglutid über Tirzepatid zu Retatrutid.
Im Einzelnen tragen die drei Rezeptoren unterschiedlich bei:
Über die drei Generationen steigt der durchschnittliche Gewichtsverlust in den Zulassungs- und Phase-2-Studien von etwa 15 % über rund 21 % auf bis zu 24 % – allerdings stammen diese Werte aus getrennten Studien mit unterschiedlichen Populationen und Studiendauern. Semaglutid erreichte in STEP-1 rund 15 %, Tirzepatid in SURMOUNT-1 bis zu rund 21 % und Retatrutid in seiner Phase-2-Studie bis zu 24 %. Ein direkter Vergleich ist nur zwischen Semaglutid und Tirzepatid möglich (siehe unten); Retatrutid wurde bisher in keiner Kopf-an-Kopf-Studie gegen die beiden anderen geprüft.
| Wirkstoff | Mechanismus | Studie | Gewichtsverlust | Dauer | Zulassung DE |
|---|---|---|---|---|---|
| Semaglutid | GLP-1 (single) | STEP-1 | −14,9 % (2,4 mg) | 68 Wochen | zugelassen (Wegovy) |
| Tirzepatid | GLP-1/GIP (dual) | SURMOUNT-1 | bis −20,9 % (15 mg) | 72 Wochen | zugelassen (Mounjaro) |
| Retatrutid | GLP-1/GIP/Glukagon (triple) | Phase 2 | bis −24,2 % (12 mg) | 48 Wochen | nicht zugelassen |
Ein wichtiger Hinweis zur Einordnung von Retatrutid: Der Wert von 24,2 % stammt aus der Phase-2-Studie von Jastreboff und Kollegen (2023), nicht aus einer Zulassungsstudie. In dieser Studie verloren die Teilnehmer dosisabhängig 8,7 % (1 mg), 17,1 % (4 mg), 22,8 % (8 mg) und 24,2 % (12 mg), gegenüber 2,1 % unter Placebo – und der Gewichtsverlust war nach 48 Wochen noch nicht abgeschlossen. Die laufenden Phase-3-Studien (TRIUMPH-Programm) berichteten zuletzt sogar Werte um 28 % über 68 bis 80 Wochen, sind aber noch nicht abgeschlossen und haben zu keiner Zulassung geführt.
Im bislang einzigen direkten Kopf-an-Kopf-Vergleich zwischen Semaglutid und Tirzepatid erzielte Tirzepatid einen deutlich höheren Gewichtsverlust. In der Phase-3b-Studie SURMOUNT-5 unter Leitung von Louis J. Aronne verloren die Teilnehmer unter Tirzepatid nach 72 Wochen durchschnittlich 20,2 % ihres Körpergewichts, gegenüber 13,7 % unter Semaglutid. Das ist eine Differenz von 6,5 Prozentpunkten – ein statistisch signifikanter und klinisch relevanter Unterschied, allerdings zwischen zwei grundsätzlich wirksamen Medikamenten. Das Deutsche Ärzteblatt fasste das Ergebnis als „überlegene Gewichtsreduktion“ unter Tirzepatid zusammen. Eine ausführliche Gegenüberstellung dieser beiden Wirkstoffe bietet der Vergleich Semaglutid vs. Tirzepatid.
Wichtig bleibt: Das individuelle Ansprechen variiert. Manche Menschen reagieren besser auf Semaglutid, und Semaglutids 13,7 % liegen weiterhin weit über allem, was nicht-chirurgische Verfahren vor dieser Wirkstoffklasse erreichten.
Alle drei GLP-1-Wirkstoffe verursachen überwiegend Magen-Darm-Nebenwirkungen, die meist mild bis mäßig ausfallen und von der Eindosierung abhängen – mit graduellen Unterschieden im Profil. Zu den häufigsten Beschwerden zählen Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung, die bei zu schneller Dosissteigerung zunehmen. Semaglutid verursacht eher Übelkeit und Verstopfung, Tirzepatid eher Durchfall. In SURMOUNT-5 war die Abbruchrate wegen Magen-Darm-Nebenwirkungen unter Tirzepatid mit 2,7 % niedriger als unter Semaglutid mit 5,6 %.
Retatrutid zeigt in den bisherigen Studien die höchste Rate an Magen-Darm-Nebenwirkungen sowie ein für die Klasse ungewöhnliches Symptom: Dysästhesien (Missempfindungen der Haut) traten bei rund 21 % der Teilnehmer der 12-mg-Gruppe auf. Über alle drei Wirkstoffe hinweg gelten zudem klassenspezifische Warnhinweise, darunter ein seltenes Risiko für Bauchspeicheldrüsenentzündungen und Gallenblasenbeschwerden sowie eine tierexperimentell begründete Warnung vor C-Zell-Tumoren der Schilddrüse (Kontraindikation bei medullärem Schilddrüsenkarzinom oder MEN-2-Syndrom).
Ein erheblicher Teil des unter GLP-1-Wirkstoffen verlorenen Gewichts entfällt nicht auf Fett, sondern auf Magermasse – ein Aspekt, der für Trainierende besonders relevant ist. In SURMOUNT-1 fiel die Reduktion der Fettmasse mit 33,9 % etwa dreimal so hoch aus wie die der Magermasse mit 10,9 %; je nach Studie und Wirkstoff entfällt grob ein Viertel bis zu 40 % des Gewichtsverlusts auf fettfreie Masse. Dieser Magermasseverlust lässt sich durch begleitendes Krafttraining und eine ausreichende Proteinzufuhr abmildern, aber nicht vollständig verhindern. Wer unter einem GLP-1-Wirkstoff die Muskulatur erhalten will, sollte Training und Ernährung entsprechend anpassen.
Semaglutid und Tirzepatid sind in Deutschland als verschreibungspflichtige Arzneimittel zur Adipositastherapie zugelassen, Retatrutid dagegen ist nicht zugelassen und nur innerhalb klinischer Studien verfügbar. Semaglutid wird als Wegovy (Gewichtsreduktion) und Ozempic (Typ-2-Diabetes) vertrieben, Tirzepatid als Mounjaro – dieses erhielt in der EU zunächst die Zulassung für Typ-2-Diabetes und im Dezember 2023 die Zulassungserweiterung für das Gewichtsmanagement. Beide Wirkstoffe sind nur mit ärztlichem Rezept erhältlich; der alleinige Einsatz zum Abnehmen erfolgt teils off-label und gehört ärztlich begleitet.
Retatrutid ist weder von der FDA noch von der EMA zugelassen und befindet sich in der Phase-3-Prüfung. In Deutschland ist der Wirkstoff nicht regulär verfügbar und kann nicht in der Routineversorgung verordnet werden; ein Zugang besteht praktisch nur über die Teilnahme an klinischen Studien. Der Erwerb nicht zugelassener Arzneimittel ist nach dem Arzneimittelgesetz (§ 73 AMG) reguliert. Anders als anabole Steroide sind alle drei Wirkstoffe keine Dopingmittel, sondern Stoffwechsel-Medikamente – die rechtliche Einordnung erfolgt über das Arzneimittelrecht, nicht über das Anti-Doping-Gesetz.
Die Wahl hängt weniger vom höchsten Studienwert ab als von der Kombination aus Wirksamkeit, Verträglichkeit und Verfügbarkeit. Wer den stärksten zugelassenen Wirkstoff sucht, wählt Tirzepatid – es erzielte im direkten Vergleich mehr Gewichtsverlust als Semaglutid und war dabei etwas besser verträglich. Wer einen gut etablierten, breit erprobten Wirkstoff bevorzugt oder Semaglutid gut verträgt, hat keinen zwingenden Grund zu wechseln. Retatrutid hat zwar die höchsten Studienwerte, ist aber nicht zugelassen und außerhalb von Studien nicht legal und sicher zu beziehen – als reale Behandlungsoption fällt es damit vorerst aus.
Zur Orientierung lassen sich die drei Wirkstoffe so einordnen:
Wer sich fragt, ob Markennamen wie Ozempic und Wegovy unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, findet die Klärung im Beitrag Ozempic vs. Wegovy. Einen Überblick über weitere Ansätze zur medikamentösen Gewichtsreduktion bietet die zugehörige Themenseite.
Nach reinen Studienwerten ist Retatrutid der stärkste Wirkstoff mit bis zu 24,2 % Gewichtsverlust in der Phase-2-Studie, gefolgt von Tirzepatid (bis ~21 %) und Semaglutid (~15 %). Da Retatrutid jedoch nicht zugelassen ist, ist Tirzepatid der stärkste tatsächlich verfügbare Wirkstoff – bestätigt durch den direkten Vergleich mit Semaglutid.
In den bisherigen Studien erzielte Retatrutid höhere Gewichtsverluste als Tirzepatid, allerdings wurden die beiden nie direkt in einer Kopf-an-Kopf-Studie verglichen. Zudem ist Retatrutid noch nicht zugelassen und befindet sich in der Phase-3-Prüfung, während Tirzepatid bereits verfügbar und in einem direkten Vergleich gegen Semaglutid bestätigt ist. „Besser“ gilt daher nur auf dem Papier, nicht in der Praxis.
Retatrutid ist in Deutschland nicht zugelassen und nicht regulär über Apotheken erhältlich. Ein legaler Zugang besteht praktisch nur über die Teilnahme an einer klinischen Studie. Der Erwerb nicht zugelassener Arzneimittel ist nach § 73 AMG reguliert und außerhalb von Studien rechtlich und gesundheitlich problematisch.
Ozempic und Wegovy enthalten denselben Wirkstoff Semaglutid, unterscheiden sich aber in Zulassung und Dosierung (Ozempic für Typ-2-Diabetes, Wegovy zur Gewichtsreduktion). Mounjaro enthält dagegen den anderen Wirkstoff Tirzepatid. Ein echter Wirkstoffvergleich ist deshalb nur Semaglutid gegen Tirzepatid, nicht Marke gegen Marke desselben Moleküls.
Ja, ein Teil des Gewichtsverlusts unter GLP-1-Wirkstoffen entfällt auf Magermasse. In SURMOUNT-1 war die Fettmasse-Reduktion etwa dreimal höher als die der Magermasse; je nach Studie können grob ein Viertel bis 40 % des verlorenen Gewichts fettfreie Masse sein. Krafttraining und ausreichend Protein mildern diesen Effekt ab.
Alle drei verursachen vor allem Magen-Darm-Beschwerden. In SURMOUNT-5 war die Abbruchrate wegen dieser Nebenwirkungen unter Tirzepatid (2,7 %) niedriger als unter Semaglutid (5,6 %). Retatrutid zeigt in den bisherigen Studien die höchste Magen-Darm-Rate sowie zusätzlich Dysästhesien. Tendenziell ist Tirzepatid damit unter den zugelassenen Wirkstoffen etwas besser verträglich.
Im direkten Vergleich (SURMOUNT-5) erzielte Tirzepatid mit 20,2 % einen höheren Gewichtsverlust als Semaglutid mit 13,7 % über 72 Wochen. Für die meisten Menschen ist Tirzepatid daher der wirksamere Wirkstoff. Wer Semaglutid jedoch gut verträgt und damit gute Ergebnisse erzielt, hat keinen zwingenden Grund zu wechseln – die Wahl gehört in ärztliche Hand.
Dieser Artikel dient ausschließlich zu Informationszwecken und stellt keine medizinische Beratung dar. Semaglutid und Tirzepatid sind in Deutschland verschreibungspflichtige Arzneimittel und dürfen nur unter ärztlicher Aufsicht angewendet werden; der alleinige Einsatz zur Gewichtsreduktion erfolgt teils off-label. Retatrutid ist in Deutschland und der EU nicht zugelassen, befindet sich in klinischer Prüfung und ist außerhalb von Studien nicht regulär erhältlich – der Erwerb nicht zugelassener Arzneimittel ist nach § 73 AMG reguliert. Alle drei Wirkstoffe können Magen-Darm-Nebenwirkungen verursachen und sind bei medullärem Schilddrüsenkarzinom oder MEN-2-Syndrom kontraindiziert; bei Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung (starke, anhaltende Bauchschmerzen) ist sofort ärztliche Hilfe erforderlich. Konsultiere vor Beginn, Wechsel oder Absetzen einer gewichtsreduzierenden Therapie immer einen qualifizierten Arzt. Die Autoren übernehmen keine Haftung für gesundheitliche Schäden durch unsachgemäße Anwendung.
